Epigenética y Reparación del ADN

La estabilidad del genoma y del epigenoma

Nuestra actividad científica se centra en el estudio de los mecanismos responsables del mantenimiento de la estabilidad del genoma y del epigenoma. La reparación del daño inducido en el ADN es esencial para un funcionamiento celular correcto. Los defectos en la maquinaria de reparación del ADN son responsables de un buen número de enfermedades, y también están implicados en algunos tipos de cáncer. Por otro lado, las alteraciones de los patrones epigenéticos tienen también importantes consecuencias fisiológicas, y son un componente central en el desarrollo de muchas enfermedades humanas. Descubrimientos recientes realizados en nuestro grupo y en otros laboratorios han revelado funciones inesperadas de la reparación del ADN no solo en la protección del genoma sino también en el control dinámico del epigenoma. Profundizar en estos novedosos e intrigantes hallazgos es el principal objetivo de nuestro grupo.

La metilación del ADN es una marca epigenética reversible

La metilación de la citosina en el carbono 5 del anillo de pirimidina (5-meC) es una marca epigenética que desempeña funciones muy importantes en el establecimiento de programas de desarrollo, el control de la expresión génica, la impronta genética, la inactivación del cromosoma X, la estabilidad genómica o el desarrollo de estados celulares patológicos. En particular, la metilación aberrante es frecuente en muchos tipos de cáncer. Las células tumorales normalmente presentan un genoma globalmente hipometilado con hipermetilación local en promotores de genes supresores de tumor. La metilación del ADN es una marca epigenética reversible, y para comprender cómo se regulan los patrones de metilación es necesario entender los procesos enzimáticos que desmetilan el ADN. A pesar de numerosos intentos para identificar el mecanismo responsable de la desmetilación activa observada en células animales, su naturaleza enzimática sigue siendo controvertida.

Los mecanismos de desmetilación del ADN implican un mecanismo de reparación

Nuestro grupo ha encontrado evidencias genéticas y bioquímicas de la existencia de un mecanismo de desmetilación activa del ADN en plantas. Hemos identificado una familia de proteínas, cuyo prototipo son ROS1 y DME,  que presentan actividad 5-metilcitosina. ADN glicosilasa, e inician el borrado de la 5-meC mediante un mecanismo análogo a la Reparación por Escisión de Bases (BER). Mediante aproximaciones genéticas y moleculares hemos caracterizado en profundidad la actividad bioquímica de esta nueva familia de enzimas. Además, hemos identificado otras proteínas que intervienen en este mecanismo de reprogramación epigenética. En la actualidad estamos investigando la relevancia del sistema de reparación de bases en el mantenimiento y control de la información genética y epigenética. Adicionalmente nos proponemos analizar la interrelación entre esta nueva ruta de desmetilación del ADN y diferentes modificaciones en la estructura de la cromatina. Nuestro objetivo último es utilizar el conocimiento generado con el estudio de esta nueva familia de enzimas para comprender los fenómenos de reprogramación epigenética en células madre, así como en el desarrollo y progresión tumoral en humanos.